发布日期：2024-12-16 21:05    点击次数：72

分子伴侣与疾病 刘慧萍 柴玉波 陈苏民 （第四军医大学生牺牲学与分子生物学教研室，西安，710032） 摘 要 　　近十年来，由于分子伴侣的发现和长远斟酌，使经典的卵白质折叠“自拼装”学说受到挑战。越来越多的斟酌说明，“赞成性拼装学说”愈加相宜体内卵白质折叠的特色和路线：即卵白质多肽链的正确折叠和拼装需要其他卵白质分子的匡助，分子伴侣与折叠酶全部，组成了两种伏击的赞成折叠分子。这为揭示生理或病理条目下卵白质的折叠机理提供了新的斟酌想路，因而具有伏击的表面意旨和潜在的应用价值。 　　分子伴侣不错界说为“一类在序列上莫得相干性但有共同功能的卵白质，它们在细胞内匡助其他含多肽的结构完成正确的拼装，何况在拼装完毕后与之分离，不组成这些卵白质结构膨胀功能时的组份”，如热休克卵白。还有一类“分子内伴侣”前肽常位于信号肽与锻真金不怕火多肽之间，是锻真金不怕火多肽正确折叠所必需的。折叠酶则是催化卵白质折叠流程共价键的异构化，主要有有PDI和PPI。有的赞成折叠分子即不错是折叠酶又不错是分子伴侣。 　　 内质网（ ER ）中的赞成折叠卵白如分子伴侣，还组建成一个卵白质折叠调控的“质控系统”，防患非活性家具的产生；并通过激活卵白水解酶来降解这些未能正确折叠的中间家具。 　　分子伴侣与机体生理条目与病理条目均有相干性。分子伴侣不错是一把“双刃剑”，既具有免疫保护作用，在一定条目下还具有致病作用。一方面，它不错成为感染性疾病中的免疫上风抗原，引发宿主体内的体液免疫反馈和 T 细胞介导的细胞免疫反馈，如已说明一些热休克卵白在细菌或寄生虫感染中具有免疫保护作用，致使与肿瘤免疫关联。何况分子伴侣组成的“质控系统”不错防患卵白质非活性家具插手细胞的平日功能。但另一方面，分子伴侣也不错导致疾病的发生。如卵白家具极隐微的折叠格外，固然对活性影响不大，却不错被“质控系统”淹留在内质网，不行完毕平日的转位、转运或分泌，导致疾病发生。还有一些病感性折叠分子如 Prion 朊病毒，致使不错介导平日卵白的伪善折叠，成为具有感染性的卵白质而传播疾病。 一、卵白质折叠的“赞成性拼装学说” 　　尽管体外大大宗卵白的折叠苦守经典的“自拼装学说”，不需要其他分子的匡助和外加能量的补充。但好多卵白在体外自觉折叠形成自然结构的后果相配低，很容易“误入邪路”（offpathway）产生莫得活性的聚会体；有些卵白在体外的折叠则比活细胞内的折叠冉冉得多。而在活细胞内，卵白质的浓度比体外卵白质稀释复性的浓度高得多，若莫得其他分子的匡助，在高级生物的体温下也十分容易团员。 　　最近十年来的斟酌发现，体内重生肽链的折叠事实上需要其他分子的匡助。从而产生了卵白质折叠的“赞成性拼装”（assisted assembling）学说，使经典的卵白质折叠的“自拼装学说”发生了更变性的出动。新的不雅点合计，重生肽链折叠并拼装成有功能的卵白质并非都能自觉完成，在十分多的情况下是需要其他卵白质匡助的，这类匡助卵白包括分子伴侣（ molecular chaperones ）和折叠酶（folding enzymes， foldases）（ Ellis 1993 ）。新的不雅点在本体上并不和 Anfinsen 表面相矛盾，属于卵白质折叠路线或折叠的识别和拼装问题上的意志的完善。 1 分子伴侣（ molecular chaperones ） 　　1987 年 Lasky （ Lasky ， 1987 ）领先提倡了分子伴侣的主意。他将细胞核内能与组卵白勾通并能介导核小体有序拼装的核质素（ nucleoplasmin ）称为分子伴侣。凭据 Ellis 的界说，这一主意延迟为“一类在序列上莫得相干性但有共同功能的卵白质，它们在细胞内匡助其他含多肽的结构完成正确的拼装萝莉 崩坏：星穹铁道，何况在拼装完毕后与之分离萝莉 崩坏：星穹铁道，不组成这些卵白质结构膨胀功能时的组份” （ Ellis 1993 ）。热休克卵白等于一大类分子伴侣。1987年，Ikemura（ Ikemura 1987 ）发现枯草杆菌素（subtilisin）的折叠需要前肽（propeptide）的匡助。这类前肽常位于信号肽与锻真金不怕火多肽之间，在卵白质合成流程中与其介导的卵白质多肽链是一前一后合成出来的，并以共价键相流畅，是锻真金不怕火多肽正确折叠所必需的，锻真金不怕火多肽完成折叠后即通过水解作用与前肽脱离。Shinde和Inouye将这类前肽称为分子内伴侣（intramolecular chaperones）。 　　最近分子伴侣这个主意被解释为一类与其他卵白不褂讪构象相勾通并使之褂讪的卵白，它们通过完毕勾通和开释来匡助被勾通多肽在体内的折叠、拼装、转运或降解等 (Hendrick 1993 ， Hartl 1996) 。分子伴侣自己不包括完毕正确折叠所需的构象信息，而仅仅讳饰非自然态多肽链里面的或互相间的非正确互相作用，或者说它们给处于折叠中间态的多肽链提供了更多的正确折叠的契机，因而它们能升迁折叠反馈的产率而不一定能升迁其速率。细胞内的卵白质折叠与拼装不错发生在胞浆、线粒体或内质网（ endoplasmic retinum ， ER ），因而分子伴侣不错存在于胞内的各个部位。分子伴侣主要分为以下几类： 1) 伴侣素眷属（chaperonin， Cpn） 　　Cpn 眷属是具有私有的双层 7-9 元环状结构的寡聚卵白（ Hemminngwen 1988; Cheng 1989 ），它们以依赖 ATP 的口头促进体内平日和救急条目下的卵白质折叠。 Cpns 又分为两组： GroEL(Hsp60) 眷属和 TriC 眷属。 GroEL 型的 Cpns 存在于真细菌、线粒体和叶绿体中，由双层 7 个亚基组成的圆环组成，每个亚基分子量约为 60Ku 。它们在体内与一种赞成因子，如 E. coli 中的 GroES ，协同作用以匡助卵白折叠。除了叶绿体中的近似物外，这些卵白是救急反馈换取的。东说念主们对 GroEL 和 GroES 的结构、功能过头作用机制作念了十分详备的斟酌。 TRiC 型（ TCP-1 环状复合物）存在于古细菌和真核细胞质中，由双层 8 或 9 元环组成，亚基分子量约为 55K ，与小鼠中 TCP-1 尾复合卵白（ TCP-1 tail complex protein ）有同源性。这种 Cpn 莫得近似 GroES 的赞成因子，何况惟有古细菌中的成员有救急换取性； 2) 应激卵白70 眷属(Stress-70 family) 　　又称为热休克卵白 70 眷属（ Hsp70 family ），是一类分子量约 70Ku 的高度保守的 ATP 酶，等闲地存在于原核和真核细胞中，包括大肠杆菌胞浆中的 DnaK/ DnaJ ，高级生物内质网中的 Bip 、 Hsc1 、 Hsc 2 、 Hsc 4 或 hsc70 ，胞浆中的 Hsp70 、 Hsp68 和 Ssal4p ，线粒体中的 Ssclp 、 Hsp70 等。在细胞救急和非救急条目下的卵白质代谢，如卵白质的从新折叠（ de novo protein folding) 、跨膜运输、伪善折叠多肽的降解过头调控流程中有伏击的作用。在体内， Hsp70 眷属成员的主邀功能所以 ATP 依赖的口头勾通未折叠多肽链的疏水区以褂讪卵白质的未折叠景况，再通过有完毕的开释匡助其折叠（ Hartl 1996 ）； 3) 应激卵白90 眷属(Stress-90 family) 　　即热休克卵白 90 眷属（ Hsp90 family ），分子量在 90Ku 驾御，包括大肠杆菌胞浆中的 HtpG ，酵母胞浆中的 Hsp83 与 Hsc83 ，果蝇胞浆中的 Hsp83 ，以及哺乳类胞浆中的 Hsp90 与内质网中的 Grp94 （ Erp90 或内质网素 endoplasmin ）等。 Hsp 90 不错与胞浆中的类固醇激素受体勾通，禁闭受体的 DNA 勾通域，讳饰其对基因转录调控区的激活作用，使之保握在自然的非活性景况，但 hsp90 的勾通也使受体保握着对激素配体的高亲和力。 hsp90 还与 Ras 信号路线中好多信号分子的折叠与拼装密切相干，主如果 hsp90 的勾通与解离，介导了这些分子在非活性神气与活性神气间的滚动。如滚动型酪氨酸激酶 pp60v-src 或在一定条目下，从 hsp90 等与之形成的复合物中开释，才能转位至胞膜，期骗激酶的活性功能。 Casein(CKII) 和 el/f-2a 是两种丝氨酸 / 苏氨酸卵白激酶，其中 Casein(CKII) 与细胞滋长和细胞周期关联， el/f-2a 激酶则调理卵白质合成，两者均可与 hsp90 过头他分子伴侣形成复合物。除 hsp90 之外，其他分子伴侣如 hsp70， PPIs 等都影响了受体分子的激活流程； 4) 其他种类的分子伴侣: 　　包括核质素、 T 受体勾通卵白 (TRAP) 、大肠杆菌的 SecB 和触发因子（ trigger factor ）及 PapD 、噬菌体编码的支架卵白（ scaffolding proteins ）等。 分子伴侣不仅与胞内卵白的折叠与拼装密切相干，影响到卵白质的转运、定位或分泌；何况与信号转导中的信号分子的活性景况与活性步履相连络，具有伏击的生理意旨（Bohen 1995， Pratt 1997 ）。 2 折叠酶（ foldases） 　　好多斟酌标明，某些卵白质折叠的限速要领是共价键的异构化，需要相应的酶催化。现在了解得最多的是两种酶，卵白质二硫键异构酶 PDI （ Protein disulfide isomerase ）和肽基脯氨酰顺反异构酶 PPI （ Peptidyl prolyl cis/trans isomerase ） (Gething & Sambrook 1992) 。 　　真核生物的 PDI 主要位于内质网，细菌中的近似物是 Dsb 眷属，位于细菌外周质（ periplasm ） ， 通过催化巯基与二硫键的交换反馈，从而催化卵白质二硫键的形成、收复（断裂）或重排（异构化）。在卵白质折叠流程中，主要催化含有二硫键的膜卵白或分泌卵白的正确折叠。下文将重心究诘 PDI 的结构与功能。 　　PPI 等闲漫衍于多样生物体及多样组织中，大宗定位于胞浆，但也存在于大肠杆菌的外周质、红色面包霉的线粒体基质、酵母与果蝇和哺乳动物的内质网。 PPI 在细胞中的基本作用是通过非共价键口头，褂讪误解的酰胺过度态，而催化肽基脯氨酰的顺式与反式旋转体的互相出动。免疫扼制剂环孢霉素 A （ cyclosporin A， CsA ）与 FK506 及那巴霉素（ rapamycin ）可与它们勾通并扼制其催化活性。凭据底物特异性分为两类：环孢霉素亲和卵白（ Cyclosporin ）和 FK 勾通卵白（ FKBP ）。结构斟酌标明， FKBP 的催化活性位点与药物勾通位点是由芳醇族氨基酸残基组成的一个大空腔。在 T 细胞中， PPI 还起扼制 T 淋巴细胞功能的生理作用。 3 具有分子伴侣功能的酶和具有酶活力的分子伴侣 　　 　　饶有有趣的是， PDI 和 PPI 不仅不错起到折叠酶的催化作用，何况具有防患折叠中间体聚会的近似分子伴侣的功能。王志珍等最早提倡 PDI 是分子伴侣的假说并考证了 PDI 的这一功能（详见后文）。在碳酸酐酶的折叠中， PPI 一方面在其早期中间体的形成流程中起分子伴侣的作用，防患不正确的聚会，另一方面在折叠的较晚本事显露折叠酶的催化活性（ Freskgard 1989 ）。 　　最近发现一些 ATP 依赖型卵白酶以及与之密切关联的卵白也弘扬固有的分子伴侣活力，这种与卵白酶相干联的分子伴侣活力被称为 Charonins （ Gottesman ， 1997 ）。 ATP 依赖型卵白酶在多样生命有机体内等闲存在，其三个不同眷属都具有分子伴侣活力。 　　与此相应，一种大肠杆菌的分子伴侣触发因子 (Trigger Factor) ，最近被解释是肽基脯氨酰异构酶（ PPI ）眷属的一种 FK506 勾通卵白。它具有一个寥寂于异构酶活性部位之外的多肽勾通部位，使它能高效地促进那些以肽基脯氨酰异构化为限速要领的卵白质的折叠。触发因子能比所有已知的小分子 PPI 更有用地催化大卵白的折叠，可能是因为小分子 PPI 不具有触发因子的分子伴侣活性的起因。从触发因子中切出的相应于 FK506 勾通卵白的中间片断，对短肽底物弘扬出都备的肽基脯氨酰异构酶活力，关联词其匡助卵白质折叠的活力下落了大致 1000 倍（ Scholz 1997 ）。 　　DnaJ 是另一种与卵白质折叠和应激复性关联的大肠杆菌分子伴侣。它具有近似硫氧还卵白的活性中心，与 PDI 眷属的另一个成员 DsbA 的活性中心一样。最近发现， DnaJ 与 PDI 一样能催化卵白质二硫键的氧化、收复和异构（ DeCrouy 1995 ）。忖度 DnaJ 不错保握卵白质在跨膜转运之前的收复景况，以及完毕膜卵白嵌膜之前和嵌膜流程中内膜卵白的氧化收复景况，来赞成卵白质的转运。除了匡助卵白质折叠和应激保护作用之外， DnaJ 还能算作叶绿体硫氧还卵白参与一些细胞酶活力的氧化收复景况的调控。 　　并吞分子具有分子伴侣和酶两种活力，使卵白质分子具有更高的后果，或赋予它新的功能。 ATP 依赖型卵白酶能选拔性降解伪善折叠的卵白质，而具有质料完毕（quality control）的功能。这可能是生物进化和自然选拔的完毕。 二、细胞内质网中卵白质折叠的质控系统 　　固然卵白质的翻译绝大大宗在胞浆进行，但有好多卵白质的折叠和终末的锻真金不怕火赓续需要转运到其他细胞器才能完成，这些细胞器包括线粒体、叶绿体、过氧化物酶体（ peroxisomes ）和内质网（ ER ）。 ER 是膜卵白和分泌卵白锻真金不怕火的时势。在某些细胞， ER 每天产生的卵白量跨越细胞自己的总质料。 ER 是一种相配尽头的细胞器，其中 Ca2+ 浓度高达 mM 水平，提供了某些卵白锻真金不怕火所必需的离子环境。 ER 领有的氧化收复对 GSH:GSSG 的比例达 2:1 或 3:1 （有的约 10:1 ），因而较胞浆（比例约 100:1 ）的氧化才智大得多，利于二硫键的氧化形成（ Helenius 1992 ）。 ER 含有从胞浆转运来的 ATP ，为一些分子伴侣显露功能时提供能量。另外， ER 含有丰富的分子伴侣和折叠酶，分子伴侣有 BiP/GRP78 和 GRP94 ，诀别对应于胞浆中的 Hsp70 和 Hsp90 ；折叠酶 PDI 主要位于 ER ，含量不错占到细胞总卵白的 0.4% ，还含有近似 PDI 的 ERp72 和 ERp64 ，也可能起催化二硫键形成的作用； ER 中的 PPI 则与胞浆中的近似。 ER 为膜卵白和分泌卵白的翻译后修饰、二硫键形成和折叠拼装中的构象调整，提供了极为有益的环境。 膜卵白和分泌卵白大多是含有二硫键或糖基化位点的卵白质，具有多个结构域，两者的折叠与锻真金不怕火流程相似：（ 1 ）卵白质在粗面内质网折叠和拼装；（ 2 ）重生肽链转位至内质网后信号肽被切除，边翻译边运行部分折叠，尤其是含有多个结构域的卵白，可形成部分的二级结构或三级结构，而单结构域的卵白则须等翻译完毕才进行折叠；（ 3 ）翻译后修饰如卵白质糖基化和寡聚糖链的加工；二硫键的形成和异构化；卵白多聚体的拼装和构象调整；终末形成自然结构；卵白质在翻译时和翻译后的折叠和拼装受到匡助卵白的介导或催化，使之在极短的时天职（短至几毫秒或几分钟）即能完成；（ 4 ）转运至高尔基体，进一步加工后转位至膜或分泌至胞外。 　　ER 中的分子伴侣过头他匡助卵白，不仅介导和赞成重生肽链的正确折叠与拼装，还组建成一个卵白质折叠调控的“质控系统”（ quality control system ），勾通卵白质的折叠中间体、未都备折叠或拼装的多肽链、伪善折叠的卵白质或卵白质聚会体 / 团员体，使之淹留（ retaining ）在内质网，讳饰其转运至高尔基体，从而防患非活性家具的产生；并通过激活卵白水解酶来降解这些未能正确折叠的中间家具。 三、分子伴侣与疾病 1 分子伴侣是双刃剑(Henderson 1996) (1) 分子伴侣的免疫保护作用 　　分子伴侣不仅是胞内卵白折叠、拼装与转运的匡助卵白，更令东说念主惊羡的是它还不错成为感染性疾病中的免疫上风抗原（ immunodominant antigens ），引发宿主体内的体液免疫反馈和 T 细胞介导的细胞免疫反馈，说明在细菌或寄生虫感染中具有免疫保护作用（ Minowanda 1995， Young 1992 ）。这评释分子伴侣有可能用作疫苗，来拒抗微生物的感染，并用来诊疗肿瘤和自身免疫疾病（ Suto 1995 ）。用一个 96Ku 的肿瘤相干分子伴侣免疫肿瘤病东说念主，已插足一期临床实验（ Edgington 1995 ）。动物疾病模子中的胰岛素依赖型糖尿病、风湿病等可被分子伴侣 cpn60 扼制，可能是 cpn60- 反馈性 T 淋巴细胞起了作用。某些情况下，分子伴侣如 cpn10 中的妊娠早期因子（ early pregnancy factors， EPF ）具有免疫扼制作用，因而具有安胎、防患风俗性流产等诊疗价值（ Cavanagh 1994 ）。 生理情况下，换取热休克卵白 Hsp70 等的过度抒发，能使机体具有更高的缺血耐受才智，减少急性成东说念主呼吸尴尬症形成的器官毁伤（ Currie 1993 ）。眼球晶状体中的 (- 晶体卵白（ (-crystallin ）不错防患其他晶体卵白的聚会和浊化，因而简略防治白内障（ Graw 1997 ）。跟着年岁的增长和受紫外线照耀累加效应的影响，可导致 (- 晶体卵白的分子伴侣活性收缩，这赓续是老年性白内障的病因之一。而有些药物如阿斯匹林、 indomethacin 等也能介导产生热休克反馈。 (2) 分子伴侣的致病作用 　　细胞内重生肽链的折叠流程中，其正确折叠需要匡助卵白如分子伴侣和折叠酶等的参与和介导； 而卵白质的降解还不错由分子伴侣提供的“质控系统（ quality control system ）”赞成完成 (Hammond 1995，) 。这种“质控系统”不错识别（ recongnizing ）、淹留（ retaining ）和靶向作用（ targeting ）于伪善折叠的卵白质，促进这些卵白质聚会或降解，讳饰其平日定位，防患它们插手细胞的平日功能。但也不错导致疾病的发生。 已知好多编码基因的隐微突变如点突变或个别氨基酸的缺失，编码卵白还具有绝大部分生物活性，仅仅出现卵白家具极隐微的折叠格外，却可导致疾病的发生。部分原因是“质控系统”在显露作用：卵白家具极隐微的折叠格外，固然对活性影响不大，却不错被分子伴侣等识别而淹留在内质网，不行完毕平日的转位、转运或分泌，从而不行到达生理位置膨胀平日的功能，导致疾病发生。典型的例子有 ?? 抗胰卵白酶裂缝病（T eckman 1995 ）。一种情况是因为 ?? 抗胰卵白酶发生Glu ??? ( ? L ys 的 Z 突变时，仅有 15% 的卵白质分泌出来，其余全部淹留在内质网（ ER ）。这种淹留的原因部分是由 ER 的分子伴侣 calnexin 介导了折叠格外的突变卵白的聚会。而格外家具的聚会大大妨碍了细胞的平日行径，导致肝硬化（ cirrhosis ）或肺气肿 （ emphysema ）的发生。 另一种疾病是囊性纤维化（ cystic fibrosis， CF ），囊性纤维性跨膜递质调理卵白（ CFTR ）是位于胞膜的 cAMP 昌盛型氯离子通说念，野生型 CFTR 有 12 个跨膜结构域（ membrane-spanning domains ），大部分位于胞浆。重生 CFTR 多肽链在 ER 至少与两个以上的分子伴侣如 calnexin 和 Hsp70 形成复合物，脱离分子伴侣的“护送”方可转运至细胞膜 (Yang 1993; Pind 1994) 。跨越 70% 的 CF 病东说念主中， CFTR 卵白第 508 位的苯丙氨酸 Phe 发生缺失（Δ F508 CFTR ），突变体仅有隐微的构象变化，但能被“质控系统” 识别并将其淹留在内质网，Δ F508 CFTR 发生聚会，致使降解，从而它的转运速率跟不上胞膜氯离子通说念卵白的更新速率，细胞功能受限。执行上，这种惟有折叠隐微变化的卵白在特定条目下如低温时，仍不错转运至胞膜，具有绝大部分生理活性（ Denning 1992 ）。 不错设计，诊疗这种疾病，并不一定非要进行基因诊疗不可，而只须完善其转运路线即可。如甘油（ glycerol ）、二甲基亚砜 DMSO(dimethylsulfoxide) 和氘化水（ deuterated water ）等，以及细胞内的氮氧化物三甲亚砜（ trimethysulfoxide N-oxide ），不错褂讪卵白，加多熔化度，减少 CFTR 突变卵白的降解，完毕平日运输（ Brown 1996 ）。对应于大分子的分子伴侣，这些小分子的卵白褂讪剂，又称为化学伴侣（ chemical chaperones ）。细胞内存在的对抗高渗的浸透剂（ osmolytes ）等于典型的一类 (Welch 1996) ：碳水化物中除甘油外，还有 sorbitol 、 arabitol 、 myo-inositol 及 trehalose; 氨基酸及氨基酸繁衍物中的甘氨酸等；甲胺类物资中的 TMAO (trimythylamine N-oxide)， 甘油磷酸胆碱（ glycero-phosphorylcholine ）。 自然，并不是所有的卵白折叠格外导致定位格外。如一些神经系统疾病 Alzheimer's 病和 prion 卵白粒子病，突变卵白并莫得淹留在转运途中，不错到达平日定位位置 (Cohen 1994) 。突变卵白之间的互相作用导致卵白质发生伪善折叠，因为降解不透顶而形成不溶性千里淀。不溶性千里淀形成过多，严重插手平日的神经行径，引起失能，属于“折叠病（ fold diseases ）”。 prion 卵白粒子病中致病性卵白（ pathogenic prion protein， PrPsc ）的聚会，是因为卵白构象中的一个或多个α螺旋变成了β片层，插足大脑后还能使平日的PrPc（normal PrP） 卵白变成格外的 PrPsc 卵白，象介导伪善折叠的“模板”，称为“病感性伴侣分子”（ pathological chaperones ），因而具有感染才智（ Cohen 1994 ）。一些卵白褂讪剂如甘油、 DMSO 和三甲亚砜等，不错讳饰平日卵白的格外化。 Alzheimer's 病淀粉样β卵白N 端发生Glu22(Gln 的突变时，减少了N 端α螺旋的含量，促进了淀粉样变的发生；而引入单个氨基酸突变Val18(Ala，则不错显贵加多N 端α螺旋的含量，减少了卵白的淀粉样纤维化（Soto 1995）。 还有其他疾病如遗传性 cystatin C 淀粉样变（ Hereditary cystatin C amyloid angiopathy ），门冬氨酰葡糖胺奋力症（ Aspartylglycosaminuria ），以及一些显性遗传性神经元退变疾病（ dominantly inherited neurodegenerative diseases ）如 Huntington’s 跳舞病（ Huntington’s chorea ），脊髓 / 延髓性肌萎缩（ spinal/bulbar muscular atrophy ）， I 型脊髓小脑性共济失调（ spinocerebellar ataxia type I ），红色齿状核 - 煞白球萎缩（ dentatorubral-pallidoluysian atrophy ）， Machado-Joseph 疾病（ Machado-Joseph desease ）均是由于卵白质突变形成格外折叠，有的形成纤维状聚会物，严重插手神经系统的平日功能。有的突变卵白聚会后被降解则引起奋力症（ Ruddon 1996 ）。 有些激素分子如 hCG 的折叠裂缝还不错引起妇科的恶性肿瘤，有些癌细胞因此短少平日的细胞外基质（ Ruddon 1996 ）。看来好多遗传性疾病或基因突变疾病执行上是折叠病。 　　 　　 另外，病原体勾通的分子伴侣免疫原性很强，在宿主体内能诱发产生某些免疫疾病，如结核（ tuberculosis ）， Ieprosy ， Legionnaire's 病， Iyme 病， Q 热（ Q fever ）等 (Schoel 1994) 。而分子伴侣自己的变化，如 cpn10 的抒发水平下落，可能与全身性致命性线粒体疾病（ Agsteribbe 1993 ）关联。因而，对分子伴侣在多样病理风光中的作用的斟酌长短常必要的。少妇白洁 麻豆

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